Die Vorgeschichte des Julianum reicht über 1000 Jahre in die Vergangenheit, denn die erste „Helmstedter“ Schule ist wohl bereits im Kloster St. Ludgeri am Anfang des 9. Jahrhunderts eingerichtet worden.
Am 25. Mai 1253 erfolgte dann die Gründung der lateinischen Stadtschule in Helmstedt als Alternative zur bestehenden Klosterschule. Damit geht das Julianum auf eine der ältesten Schulen im deutschsprachigen Raum zurück.
Im Jahr 1543 wurde im Zuge der Reformation die lateinische Stadtschule in ein "protestantisches Gymnasium" umgewandelt. In diesem Zusammenhang ist auch die Gründung der Universität Helmstedt (Julia Carolina) durch Herzog Julius von Braunschweig und Lüneburg zu nennen. In den folgenden 200 Jahren entwickelte sich die Helmstedter Hochschule zu einer Universität von europäischem Rang. Auch wenn diese akademischen Zeiten in der Vergangenheit liegen, knüpft das Julianum noch heute mit seinen Schüleruniversitätstagen an diese Tradition an.
Zu Ostern des Jahres 1810 stellt die Universität Helmstedt aufgrund einer Verfügung von Hieronymus Napoleon ihren Lehrbetrieb ein. Das sogenannten Pädagogium, eine frühe Form des Gymnasiums, blieb aber in der Stadt bestehen. Der berühmteste Schüler dieser Jahre war von 1812 bis 1816 zweifelsohne Heinrich Hoffmann von Fallersleben, der später mit seinem „Lied der Deutschen“ die Vorlage der Nationalhymne verfasste.
Der 1. November des Jahres 1817 ist aufgrund der Wiederzusammenlegung des Pädagogiums und der Bürgerschule zu einem sechsklassigen humanistischen Gymnasium als eigentliches Gründungsdatum des heutigen Julianum zu verstehen.
Im Laufe des 19. Jahrhunderts veränderte sich durch den Wandel der Lernanforderungen und der steigenden Schülerzahlen die Struktur und auch der Standort des Julianum mehrfach. So kam es im Zuge der Industrialisierung im Jahr 1835 zu einer Aufgliederung und einer damit einhergehenden mathematisch-naturwissenschaftlichen Schwerpunktsetzung, im Jahr 1882 wurde ein neues Schulgebäude in der Amtsgasse bezogen und 1883 wurde die "höheren Töchterschule" (später: "Lyzeum", schließlich: "Gymnasium für Mädchen") gegründet, denn das Julianum war zu dieser Zeit eine reine Jungenschule.
Auch im 20. Jahrhundert wandelte sich das Julianum immer wieder. Im Jahr 1920 wurde es ein "Realgymnasium" und 1938 zog die Schule in das Schulgebäude an der Wilhelmstraße (heute: Lademann-Realschule). Nach dem zweiten Weltkrieg heißt die Schule dann "Julianum – neusprachliches und mathematisch-naturwissenschaftliches Gymnasium für Jungen, Helmstedt". Erst 1972 wurden die Helmstedter Gymnasien für Jungen und Mädchen vereint und zogen als „Gymnasium Julianum“ in das heutige Schulgebäude an der Goethestraße. Später erfolgte die Integration der vormaligen Orientierungsstufe in den gymnasialen Unterrichtsbetrieb ab Klasse 5. In den letzten Jahren wurde das Julianum zu einer offenen Ganztagsschule.
Im Jahr 2017 feierte das Gymnasium Julianum sein 200-jähriges Jubiläum.
